Naukowcy odkryli sześć nowych genetycznych przyczyn typowej wady rozwojowej mózgu zwanej polimikrogyrią, co może pomóc zwiększyć częstość diagnozowania genów i poinformować o możliwościach leczenia.
W badaniu opublikowanym w poniedziałek w JAMA Neurology, zespół kierowany przez naukowców z Uniwersytetu Harvarda opisał swoje odkrycia dotyczące nowych mutacji germinalnych związanych z tym schorzeniem.
Pacjenci z polimikrogyrią mają nadmierne pofałdowanie kory mózgowej, co skutkuje wadą rozwojową, którą można zidentyfikować za pomocą rezonansu magnetycznego. Zwykle objawia się w okresie niemowlęcym lub dziecięcym atakami padaczki i niepełnosprawnością intelektualną.
Chociaż stan ten może być spowodowany zdarzeniami genetycznymi i niegenetycznymi, takimi jak infekcje macicy, autorzy uważają, że możliwe do zidentyfikowania genetyczne przyczyny polimikrogyrii są niedoceniane. “Wcześniejsze wysiłki mające na celu skatalogowanie genów związanych z polimikrogyrią były ograniczone przez małą liczbę przypadków, skoncentrowany zestaw rozważanych etiologii i wykorzystanie ukierunkowanych paneli sekwencjonowania genów” – napisali.
W tym badaniu naukowcy uciekli się do sekwencjonowania egzomu i sekwencjonowania panelowego próbek DNA krwi z retrospektywnej kohorty 275 rodzin z 15 krajów z genetycznie niepotwierdzoną polimikrogyrią. Próbki te gromadzono przez ponad 20 lat, od 1994 do 2020 roku.
Naukowcy rozpoczęli od ukierunkowanego panelu sekwencjonowania nowej generacji obejmującego 155 ręcznie wyselekcjonowanych genów związanych z polimikrogyrią w 219 rodzinach. Spośród nich w 13 rodzinach stwierdzono znane przyczyny genetyczne tego stanu i uznano je za rozwiązane, bez dalszego sekwencjonowania. Jednak w przypadku pozostałych 262 rodzin autorzy przeprowadzili sekwencjonowanie egzomu i odkryli nowe warianty genetyczne związane z chorobą.
Znaleźli oni warianty genetyczne z zadowalającymi wyjaśnieniami molekularnymi w 32,7% lub 90 z 275 rodzin dotkniętych polimikrogyrią. Obejmowało to warianty genetyczne w sześciu nowych genach kandydujących do polimikrogyrii: warianty missense de novo w PANX1, QRICH1 i SCN2A; oraz złożone warianty heterozygotyczne w TMEM161B, KIF26A i MAN2C1. Wyniki, jak zauważyli autorzy, ujawniają, że monogenetyczne przyczyny polimikrogyrii są częstsze niż wcześniej udokumentowano i wspierają sekwencjonowanie egzomu klinicznego osób dotkniętych chorobą.
Następnie naukowcy wygenerowali mapę sieci interakcji białko-białko przy użyciu bazy danych STRING, aby uporządkować genetyczne przyczyny polimikrogyrii zgodnie z mechanizmami biologicznymi. Chociaż większość genów była powiązana z wcześniej rozpoznanymi kategoriami związanymi z polimikrogyrią (tubuliny, szlak mTOR), odkrycia ujawniły kilka nowych, takich jak białka przewodzące jony. Autorzy odkryli, że prawie 20 procent wariantów związanych z polimikrogyrią było powiązanych z genami kodującymi białka przewodzące jony, co sugeruje, że kanałopatie są częstszą przyczyną polimikrogyrii niż wcześniej sądzono.
Autorzy podkreślili, że ich wyniki stanowią mocny argument za wykorzystaniem sekwencjonowania egzomów zamiast sekwencjonowania panelowego do diagnostyki genetycznej polimikrogyrii. “Chociaż nasz artykuł dostarcza mocnych dowodów na to, nie sądzę, aby same wyniki były wystarczające do sformułowania konsensusu, ponieważ badanie to zostało przeprowadzone w retrospektywnej kohorcie” – powiedział główny autor Shyam Akula, student medycyny i badań w Harvard Medical School.
Akula powiedział jednak, że wyniki sekwencjonowania egzomu mogą otworzyć drzwi do zindywidualizowanych terapii i pomóc klinicystom zdecydować, czy operacja jest właściwym rozwiązaniem. “Byłbym mniej skłonny do przeprowadzenia operacji padaczki u osoby z mutacją germinalną” – dodał.
Naukowcy chcieli również zrozumieć, czy rozmiar głowy pozwala przewidzieć etiologię polimikrogyrii, ponieważ stan ten często współwystępuje z makrocefalią lub mikrocefalią. Przeanalizowali oni proporcje 68 osób dotkniętych chorobą, których etiologia genetyczna była mikrocefaliczna, normocefaliczna i makrocefaliczna. Wyniki wykazały, że większość osób z polimikrogyrią miała normocefalię lub mikrocefalię. Jednak osoby z polimikrogyrią i udokumentowaną makrocefalią miały warianty tylko w genach kodujących składniki lub związane ze szlakiem mTOR. “Sugeruje to, że polimikrogyria współwystępująca z makrocefalią powinna szczególnie skłaniać do rozważenia mTORopatii” – napisali.
Autorzy podkreślili kilka ograniczeń badania, zauważając, że głębokość sekwencjonowania uniemożliwiła wiarygodną ocenę wariantów mozaikowych, które mogą powodować ułamek przypadków polimikrogyrii. W badaniu nie uwzględniono również opłacalności sekwencjonowania egzomów w porównaniu z innymi strategiami diagnostycznymi.
Jako kolejne kroki, Akula powiedział, że jest zainteresowany dalszymi badaniami w celu zrozumienia funkcjonalnych skutków nowo odkrytych genów związanych z tym schorzeniem, co, jak ma nadzieję, może doprowadzić do opracowania nowych leków do leczenia objawów.
